请解释在左氧氟沙星合成中下列杂质的来源,如何减少或避免。 评分规则: 杂质A即为未反应完全的左氧氟酸原料,属于工艺杂质,可以通过加强最后一步的亲核反应予以消除,例如适当过量N-甲基哌嗪。 杂质B属于工艺与降解杂质。鉴于苯并吡酮酸结构的特点,在左氧氟沙星制备过程中,酸性水解与后续三乙胺介导N-甲基哌嗪缩合这二种条件下,均可能导致羧基的脱除,温度过高有利于脱酸副反应。另一方面,脱酸也可能是储存过程中的降解反应。 杂质D又称为9位异构体杂质,最后一步N-甲基哌嗪与左氧氟酸缩合反应温度过高,超过100℃时,则可以产生这个杂质。 杂质E属于工艺与降解杂质,如果原料N-甲基哌嗪含有微量的哌嗪,则可导致这个杂质产生,因此必须严格控制原料的质量。 D-型异构体杂质属于工艺与降解杂质,来自于原料S-2-氨基丙醇中R-2-氨基丙醇杂质,因此必须对原料纯度进行质量控制。



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